諾獎揭曉果蠅助獲獎科學家揭人體生物鐘的分子機制社會焦點

    來源:  2020-05-01 15:12:56

  網易科技訊10月2日消息,2017年諾貝爾生理學或醫學獎授予三名美國科學家邁克爾·楊(Michael W Young)、杰弗理·霍爾(Jeffrey C Hall)、邁克爾·羅斯巴希(Michael Rosbash),以表彰他們在研究生物鐘運行的分子機制方面的成就。 評獎委員會說,人們過去知道,包括人類在內的許多生物都有內在的生物鐘,但其中原理卻長期不清楚。這些科學家以果蠅為對象,分離出能夠控制晝夜節律的基因,并在分子層面揭示了相關蛋白質的工作機制。

  摘要

  地球上的生命適應了地球的自轉,很多年來,我們都知道包括人類在內的生物體有內在的生物鐘來幫助生物預測和適應日常的節奏。但這個時鐘是如何工作的呢?邁克爾·楊(Michael W Young)、杰弗理·霍爾(Jeffrey C Hall)、邁克爾·羅斯巴希(Michael Rosbash)通過長期研究我們的生物鐘并取得了重大發現并闡明了生物鐘的內部工作原理。他們的發現解釋了植物、動物和人類如何適應自己的生物節律,從而與地球的自轉所引發的環境及狀態保持協調與同步。

  今年的諾貝爾獎得主選擇果蠅作為典型生物體進行研究,他們分離出了一種控制日常生物節律的基因。他們揭示了這個基因編碼一種蛋白質,而這種蛋白質夜間在細胞中積聚、白天就會減少。隨后,他們確定了參與生物鐘運行的其他蛋白質組件,并揭示了細胞內部管理生物鐘運行的機制。我們現在認識到,生物鐘在包括人類在內的其他多細胞生物體的細胞中也有著同樣的原理。

  我們的生物鐘精度極高,從而使得我們的生理機能適應了一天的不同階段。生物鐘管理控制著許多重要功能,比如行為、激素水平、睡眠、體溫以及新陳代謝。當我們的外部環境和生物鐘之間存在暫時的不匹配與不協調時,我們的身體舒適度和“幸福感”就會受到影響。舉個最通俗的例子,當我們坐飛機穿過幾個時區后我們處理時差時身體就會感受到生物鐘的影響。還有跡象表明,我們的生活方式和我們內在生物鐘所規定的節奏之間如果長期失調,就會增加各種疾病的風險。

  身體內的時鐘

  大多數生物會對環境的日常變化進行預測并適應。在18世紀,地理學家讓雅克研究了含羞草這一植物。讓雅克發現含羞草的葉子在白天會朝著陽光展開,而到了夜幕時分葉子就會合住。讓雅克于是讓含羞草封閉起來使之不見陽光,而含羞草的葉子仍然會隨著它們日常生理節奏而張開或關閉。由此看來,植物似乎也有自己的生物鐘。

  其他研究人員發現不只是植物具有這種特點,動物和人類也有生物鐘來幫助各自生理機能的運行。這種常規的適應被稱為生理節律。但我們的生物鐘的運作仍然是個未解的謎。

  

諾獎揭曉

  圖注:植物內部生物鐘示意圖。含羞草葉子在白天張開,到了晚上就會合住。即便沒有日光,也會保持之前的節奏。

  時鐘基因的識別

  在上世紀70年代,西摩·本澤爾和他的學生羅納德·科諾普卡做出一個猜想,即控制果蠅晝夜節律的基因能否被識別。他們證明了一種未知基因的突變會打亂果蠅的生物鐘。他們把這種基因命名為period。但是這個基因是如何影響生理節律的呢?

  今年的諾貝爾獎得主也是研究果蠅,他們的目標是要發現生物鐘究竟是如何工作的。1984年,杰弗里·哈爾和邁克爾·羅斯巴什在波士頓布蘭代斯大學緊密合作,此外還有位于紐約的洛克菲勒大學的邁克爾·揚參與在內。他們成功地隔離出period基因。杰弗里和羅斯巴什隨后又發現了由period編碼的PER蛋白質,這種蛋白質在夜間積聚、在白天減少。因此,PER蛋白質水平在24小時內就會發生變化,我們把這種變化成為振蕩,而這種振蕩會與生理節律保持同步。

  自我調節的發條機制

  下一個主要目標就是去理解這樣的生理節奏的振蕩是如何產生并維持的。杰弗里和羅斯巴什假定PER蛋白質阻塞了period基因的活性。他們通過一個抑制性反饋回路來對此進行論證。PER蛋白質能夠阻止自身的合成從而在連續的循環節律(即生理節奏)中調節自己的水平。

  

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  圖注:period基因的反饋調節的簡化說明。該圖顯示了在24小時內事情發生的先后次序。當period基因活躍時,就會生成period信使核糖核酸。信使核糖核酸被轉移到細胞的細胞質中從而擔任起PER蛋白質生產的模板的角色。PER蛋白質在細胞的細胞核中積聚,也就是period基因被阻塞的地方。這就產生了一種抑制性反饋機制,這種機制就是生理節律的基礎。

  這一模型很能吸引人們的好奇心,但是這里還缺幾塊拼圖。為了阻塞period基因的活性,在細胞質中生產出的PER蛋白質必須到達細胞核,也就是遺傳物質的所在地。杰弗里和邁羅斯巴什揭示了PER蛋白質夜間會在細胞核內積聚,但是這種蛋白質是如何到達細胞核的呢?1994年邁克爾·揚發現了第二個生物鐘基因,這種基因被稱為timeless。Timeless基因編碼TIM蛋白質,而TIM蛋白質是正常生理節律的需要。邁克爾·揚揭示出當TIM遇到PER時,這兩種蛋白質就能進入細胞核,因此它們在細胞核內阻塞了period基因的活性從而關閉了抑制性反饋回路。

  

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  圖注:生物鐘分子組件的簡化示意。

  這種調節反饋機制解釋了細胞蛋白水平的振蕩是如何顯現的,但還存在疑問,是什么控制著振蕩變化的頻率?邁克爾·揚確定了另一個名為doubletime的基因,這種基因編碼DBT蛋白質,而DBT蛋白質有延遲PER蛋白質積聚的作用。這就為我們提供了一個深刻的見解,即一個振蕩為何更接近24小時這個周期。

  諾貝爾獎得主的顛覆性新發現確立了生物鐘的關鍵機制原理。在接下來的幾年里,生物鐘機制中的其他分子組成依次得到闡明,其功能和穩定性也得到了解釋。比如說,今年的獲獎者發現了激活period基因所需的額外蛋白質,以及光可以與生物鐘保持同步的機制。

  生物鐘與人體生理學

  人類的生理是非常復雜的,而生物鐘與人的生理的許多方面都存在關系。我們現在知道包括人類在內的所有多細胞生物都會利用類似的機制來控制生物周期節律。我們的大部分基因都是受生物鐘管理控制的。因此,一個經過仔細校準的生理節律能使我們的生理機能適應與一天中的不同階段。三位獲獎者的極大地發現推動生理生物學的發展,這的這一學科成了一個內容更廣且高度動態的研究領域。這些發現對人類的健康和幸福也有著巨大的影響力!

  

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  圖注:生物鐘會預測并使我們生理機能適應于一天中不同的階段。我們的生物鐘有助于調節睡眠模式、攝食行為、激素釋放、血壓以及體溫。

  獲獎者簡介

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